铜死亡

2022年3月17日，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所Peter Tsvetkov和Todd R. Golub团队团队在Science 在线发表题为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究论文，该研究在人类细胞中发现了以一种细胞死亡机制依赖于铜和受线粒体呼吸的调节，该研究证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的调节细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡，故研究人员将这种细胞死亡方式命名为——Cuprotosis（铜死亡） 。

从细菌、真菌到植物和动物，铜都是生命的基本元素。在人类体内，它与酶结合，帮助血凝块、激素成熟和细胞处理能量，也参与很多生物学行为。但是，过多的铜会杀死细胞，造成多个脏器病理伤害。正常情况下，细胞通过主动的内环境平衡机制来调节细胞内铜的含量，保持在一个相对极低水平，以防止过量的铜积累而导致细胞损伤。铜稳态的遗传变异导致危及生命的疾病，并且铜离子载体和铜螯合剂都被建议作为抗癌剂。然而，铜离子载体诱导的细胞毒性机制仍不清楚。

该研究发现依赖线粒体呼吸的细胞对铜离子的敏感性比进行糖酵解的细胞高近1000倍。通过多重CRISPR基因敲除筛选，该研究确定了促进铜诱导死亡的关键基因—FDX1。铜死亡是通过铜与三羧酸 (TCA) 循环的脂酰化成分直接结合而发生的，铜死亡导致脂酰化蛋白质聚集和铁硫簇蛋白的丢失，进而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡，这些发现可以为铜稳态机制提供新的见解。

铜死亡研究思路

铜死亡相关指标

相关指标检测：

（1）铜离子含量检测（品牌：BioAssay Systems 货号：

        DICU-250）

（2）谷胱甘肽（GSH）检测

（3）FDX1（铁氧还原蛋白1）、SLC31A1和

        ATP7B表达检测

（4）脂酰化相关酶（DLAT和LIAS）表达检测

相关抑制剂与激活剂

（1）强效铜离子载体Elesclomol

（2）线粒体呼吸抑制剂Rotenone，线粒体丙酮酸提

        取抑制剂UK-5099

（3）丁硫胺酸亚砜胺（BSO，消耗细胞内铜螯合剂

        谷胱甘肽）

（4）四硫代钼酸盐（TTM，一种铜螯合剂）