非靶向代谢组学将琥珀酸盐确定为主动脉瘤和夹层的生物标志物和治疗靶点
发布日期：2023-04-04 浏览次数：812
2021年10月，European Heart Journal杂志发表了北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授和武汉同济医院汪道文教授两个研究团队合作的新成果，“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection” 的研究论文（IF：35.855）。
该研究首次发现，琥珀酸可以作为主动脉瘤和夹层（AAD）诊断的新型生物标志物，并且揭示了琥珀酸促进AAD进展的机制，通过抑制琥珀酸积累，可以缓解AAD的进展，为AAD提供了新的治疗靶点。
引言
主动脉瘤和夹层 (AAD) 的患病率为 1.3-8%，并且与急性主动脉并发症导致的高死亡率相关。散发性 AAD 与吸烟、高血压、老年和男性有关。AAD 的发病机制与炎症、细胞凋亡、平滑肌细胞表型转换和细胞外基质的降解有关。目前尚无有效的药物来预防AAD的发生和发展。因此，有必要探索 AAD 的潜在治疗靶点。
琥珀酸盐在糖尿病、慢性神经炎症、破骨细胞生成、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肠道 2 型免疫等疾病的病理生理过程中起着重要作用。心肌缺血时在心肌内蓄积，再灌注发生时迅速氧化生成活性氧（ROS），导致心肌细胞死亡，加重缺血-再灌注损伤。丙二酸二甲酯通过抑制琥珀酸脱氢酶，改善小鼠和猪心肌梗死期间的缺血再灌注损伤。琥珀酸盐在维持葡萄糖稳态方面也起着重要作用。例如，琥珀酸盐有助于肠道糖异生并加速脂肪组织产热。运动过程中肌肉释放的琥珀酸盐有助于细胞外基质的形成和肌肉再生。
已知巨噬细胞会显示出多种多样的代谢特征，这些特征取决于它们的功能状态。在M1炎症巨噬细胞中，糖酵解增强，而三羧酸 (TCA) 循环在几个关键点被打断，从而导致 TCA 中间产物的积累。琥珀酸盐是TCA循环的重要中间产物，在M1促炎巨噬细胞中积累。从线粒体转运到细胞质的琥珀酸盐抑制脯氨酸羟化酶活性，增加缺氧诱导因子 1-α（HIF1-α） 的水平，并诱导白细胞介素 (IL)-1β 的表达。此外，线粒体中的琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶氧化产生大量ROS，促进M1巨噬细胞极化 。
结果分析
非靶向代谢组学揭示主动脉疾病患者血浆琥珀酸浓度升高
琥珀酸盐加重小鼠 AAD 的形成
抑制氧化戊二酸脱氢酶可减少巨噬细胞介导的炎症成
抑制氧化戊二酸脱氢酶可减少巨噬细胞介导的炎症成
CREB（环AMP反应元件结合蛋白1）控制OGDH（氧化戊二酸脱氢酶）转录
p38α 通过 CREB 磷酸化调节OGDH和琥珀酸的表达来影响巨噬细胞炎症表型
巨噬细胞特异性 p38α 缺乏可减轻血管紧张素 II 诱导的主动脉瘤和夹层
巨噬细胞特异性 p38α 缺乏可减轻血管紧张素 II 诱导的主动脉瘤和夹层
创新之处
主动脉夹层、主动脉瘤等主动脉疾病患者血浆琥珀酸浓度偏高。该参数可作为区分主动脉疾病与健康对照、急性心肌梗死和肺栓塞的院前诊断辅助指标。
血浆琥珀酸升高导致线粒体功能障碍和血管中活性氧水平升高，从而加重主动脉瘤和夹层(AAD)。抑制巨噬细胞中p38α -环磷酸腺苷响应元件结合蛋白1（CREB） -氧戊二酸脱氢酶（OGDH）轴减少琥珀酸的释放，抑制AAD的进展。
因此，抑制琥珀酸相关通路，如降低血浆琥珀酸含量或抑制琥珀酸诱导的线粒体功能障碍，可作为治疗AAD的潜在靶点。
研究路线
2021年10月，European Heart Journal杂志发表了北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授和武汉同济医院汪道文教授两个研究团队合作的新成果，“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection” 的研究论文（IF：35.855）。
该研究首次发现，琥珀酸可以作为主动脉瘤和夹层（AAD）诊断的新型生物标志物，并且揭示了琥珀酸促进AAD进展的机制，通过抑制琥珀酸积累，可以缓解AAD的进展，为AAD提供了新的治疗靶点。
引言
主动脉瘤和夹层 (AAD) 的患病率为 1.3-8%，并且与急性主动脉并发症导致的高死亡率相关。散发性 AAD 与吸烟、高血压、老年和男性有关。AAD 的发病机制与炎症、细胞凋亡、平滑肌细胞表型转换和细胞外基质的降解有关。目前尚无有效的药物来预防AAD的发生和发展。因此，有必要探索 AAD 的潜在治疗靶点。
琥珀酸盐在糖尿病、慢性神经炎症、破骨细胞生成、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肠道 2 型免疫等疾病的病理生理过程中起着重要作用。心肌缺血时在心肌内蓄积，再灌注发生时迅速氧化生成活性氧（ROS），导致心肌细胞死亡，加重缺血-再灌注损伤。丙二酸二甲酯通过抑制琥珀酸脱氢酶，改善小鼠和猪心肌梗死期间的缺血再灌注损伤。琥珀酸盐在维持葡萄糖稳态方面也起着重要作用。例如，琥珀酸盐有助于肠道糖异生并加速脂肪组织产热。运动过程中肌肉释放的琥珀酸盐有助于细胞外基质的形成和肌肉再生。
已知巨噬细胞会显示出多种多样的代谢特征，这些特征取决于它们的功能状态。在M1炎症巨噬细胞中，糖酵解增强，而三羧酸 (TCA) 循环在几个关键点被打断，从而导致 TCA 中间产物的积累。琥珀酸盐是TCA循环的重要中间产物，在M1促炎巨噬细胞中积累。从线粒体转运到细胞质的琥珀酸盐抑制脯氨酸羟化酶活性，增加缺氧诱导因子 1-α（HIF1-α） 的水平，并诱导白细胞介素 (IL)-1β 的表达。此外，线粒体中的琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶氧化产生大量ROS，促进M1巨噬细胞极化 。
结果分析
非靶向代谢组学揭示主动脉疾病患者血浆琥珀酸浓度升高
琥珀酸盐加重小鼠 AAD 的形成
抑制氧化戊二酸脱氢酶可减少巨噬细胞介导的炎症成
抑制氧化戊二酸脱氢酶可减少巨噬细胞介导的炎症成
CREB（环AMP反应元件结合蛋白1）控制OGDH（氧化戊二酸脱氢酶）转录
p38α 通过 CREB 磷酸化调节OGDH和琥珀酸的表达来影响巨噬细胞炎症表型
巨噬细胞特异性 p38α 缺乏可减轻血管紧张素 II 诱导的主动脉瘤和夹层
巨噬细胞特异性 p38α 缺乏可减轻血管紧张素 II 诱导的主动脉瘤和夹层
创新之处
主动脉夹层、主动脉瘤等主动脉疾病患者血浆琥珀酸浓度偏高。该参数可作为区分主动脉疾病与健康对照、急性心肌梗死和肺栓塞的院前诊断辅助指标。
血浆琥珀酸升高导致线粒体功能障碍和血管中活性氧水平升高，从而加重主动脉瘤和夹层(AAD)。抑制巨噬细胞中p38α -环磷酸腺苷响应元件结合蛋白1（CREB） -氧戊二酸脱氢酶（OGDH）轴减少琥珀酸的释放，抑制AAD的进展。
因此，抑制琥珀酸相关通路，如降低血浆琥珀酸含量或抑制琥珀酸诱导的线粒体功能障碍，可作为治疗AAD的潜在靶点。
研究路线
