TCF7L2通过转录激活PLAUR促进胃癌失巢凋亡抵抗和转移

发布日期：2023-03-15 浏览次数：1581

前言

2022年7月11日，兰州大学第一附属医院在Int J Biol Sci在线发表“TCF7L2 promotes anoikis resistance and metastasis of gastric cancer by transcriptionally activating PLAUR ”的研究论文（IF：10.75）。

该研究发现 PLAUR 与胃癌细胞抗失巢凋亡的关系。TCF7L2 被鉴定为 PLAUR 的转录调节因子，TCF7L2 以 PLAUR 依赖性方式激活了经典的 caspase-3/7 通路，从而增强了 GC 细胞的失巢凋亡抵抗力和迁移能力。TCF7L2 和 PLAUR 可能是开发胃癌转移治疗策略的候选靶标。

背景

胃癌 (GC) 是消化系统最常见的恶性肿瘤，也是全球第五大最常见的癌症。与欧美国家相比，中国胃癌的发病率和死亡率均较高。尽管随着新药的开发和治疗策略的进步，胃癌患者的预后有了显着改善，但晚期胃癌患者的长期生存率仍然很低。远处转移是胃癌患者预后差的主要影响因素。因此，有必要了解胃癌转移的机制并确定转移相关的分子标志物和治疗靶点。

抗失巢凋亡是癌细胞迁移的一个标志性事件。在癌细胞中，失巢凋亡抗性受多个基因和信号通路的调节。失巢凋亡抗性在GC转移中起着重要作用。已有研究表明核 MYH9 诱导的CTNNB1增强了GC细胞的失巢凋亡抵抗力，最终促进了GC的腹膜转移。总之，癌细胞必须克服失巢凋亡才能成功转移。

尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR 或 PLAUR）的表达与肿瘤细胞的侵袭和迁移有关。PLAUR可通过与其配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA 或 PLAU）结合，激活细胞外的细胞外基质蛋白水解酶，这种结合导致细胞外基质发生病理变化，最终为肿瘤细胞的侵袭和迁移等恶性行为创造有利条件。大量研究表明， PLAUR在 GC中上调，并与癌细胞侵袭和迁移密切相关。然而，其对GC细胞失巢凋亡抗性的影响及其机制尚不清楚。

转录因子TCF7L2)是高迁移率组 (HMG) 家族的成员，是 Wnt/β-连环蛋白信号通路的下游效应子，也是发育和细胞生长的关键调节因子，TCF7L2 基因多态性与家族性乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和食道癌的发生密切相关。然而，关于TCF7L2与GC的相关性及其对GC细胞失巢凋亡抗性的影响却鲜有报道。

失巢凋亡

“失巢凋亡”是指当细胞失去与周围基质细胞的相互作用时发生的细胞死亡。失巢凋亡在1994年被首次命名，其对维持机体组织稳定状态是不可缺少的。抗失巢凋亡是癌细胞迁移的一个标志性事件，抵抗失巢凋亡使肿瘤细胞通过循环系统扩散到远处的其他器官。

肿瘤细胞在脱离细胞外基质的黏附和细胞间的接触后，通过旁自分泌以及旁分泌机制抵抗凋亡得以存活，并重新获得附着能力得以扩散、转移和侵袭。如果是正常细胞，一般都会发生失巢凋亡，而有些肿瘤细胞却有顽强的生命力，能利用一切条件存活下来，形成转移灶。

在癌细胞中，失巢凋亡抗性受多个基因和信号通路的调节。癌细胞必须克服失巢凋亡才能成功转移。