肠道菌群通过调节胆汁酸组成和胆汁胆固醇分泌促进胆固醇结石形成

2022年1月，同济大学医学院和南京医科大学的学者在Nat Commun上发表的一篇题为“Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion”的研究性论文具体研究了肠道微生物群在胆结石形成中发挥的作用，发现肠道微生物群可通过调节胆汁酸组成和胆汁胆固醇分泌促进胆固醇胆结石的形成。

背景

胆固醇胆结石病 (GS) 是一种全球流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现其在中国上海的发病率超过 12%。导致胆结石的先决条件是在胆囊中胆固醇过饱和。遗传倾向和环境因素都有助于这种疾病的发生，但其机制尚不完全清楚。不同品系的小鼠对胆石形成的易感性不同，结果表明不同品系胆结石形成过程中的表型变化存在差异， 在人类中，胆结石在某些种族中很普遍，例如印第安人和某些血统。瑞典研究表明 GS的遗传力为 25% 。另一方面，非遗传风险因素如代谢紊乱（即肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）与胆结石形成高度相关。

近年来，肠道微生物群已被认为是导致代谢紊乱的原因，例如糖尿病、肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化等。研究表明肠道微生物群产生的包括短链脂肪酸、氨基酸在内的代谢物在肝脏等远程器官中发挥着调节作用。这些结果表明肠道微生物群可能在影响宿主胆结石形成中起重要作用。先前的研究结果表明细菌可能是参与胆结石形成的第一个线索，在这项研究中，无菌小鼠的胆石发病率较低。另一项研究表明，在感染肠肝螺杆菌的小鼠中可促进胆固醇结石。然而，缺乏足够的证据来探索肠道微生物群导致胆结石形成的机制。

这项研究中，在胆固醇 GS 患者以及胆结石易感小鼠的粪便中发现了脱硫弧菌的富集。通过胆结石患者的粪便微生物群移植（FMT）或与胆结石易感小鼠（GS-S）共同饲养，可以在胆结石抵抗小鼠（GS-R）中诱导胆结石形成。进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群的活化胆汁酸脱羟基作用导致次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致胆固醇在肝脏积聚并增强胆汁胆固醇分泌。

研究思路

微生物群促进胆固醇胆结石形成机制图

主要研究技术：

（1）16s rRNA测序

（2）胆汁脂质分析

（3）胆汁酸分析

（4）肠道菌群活性测定

（5）微生物群分析

（6）RNA-seq

（7）qPCR

（8）WB

创新点：

“热点肠道微生物+代谢分析”首次阐明了脱硫弧菌促进胆固醇胆结石形成的分子机制