阿尔茨海默病的新型疗法

2021年6月7日，美国FDA宣布，加速批准渤健（Biogen）公司开发的Aduhelm（aducanumab）治疗阿尔茨海默病患者。美国FDA同时发布了关于这一批准的详细声明。

声明中表示，这种批准在许多方面都很重要。Aduhelm是自2003年以来获批用于阿尔茨海默病的新型疗法。也许更显著的是，Aduhelm是针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗药物，即大脑中存在β淀粉样蛋白斑块。Aduhelm的临床试验首次表明，这些斑块的减少有望导致这种毁灭性的痴呆症临床衰退的减少。

在2003年之前，FDA批准了5款治疗阿尔兹海默症的药物，但这些药物都只能缓症状，不能阻止阿尔兹海默症进展。

FDA的声明同时表示，在数据并不简单的情况下，FDA仔细审评了临床试验结果，征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见。“我们听取了患者群体的观点，我们审评了所有相关数据。我们最终决定使用加速批准途径——该途径旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供更早获得潜在有价值治疗的途径，以及尽管在该获益方面存在一些残留不确定性但仍预期临床获益的途径。”在确定该申请符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的益处超过了该疗法的风险。

FDA指出，Aduhelm的后期开发计划包括两项3期临床试验。一项研究达到了主要终点，显示临床检测认知水平的指标下降速度减缓。第二项试验未达到主要终点。然而，在评估的所有研究中，Aduhelm始终令人信服地以剂量和时间依赖性方式降低了脑中淀粉样斑块的水平。预计淀粉样斑块的减少将导致临床下降的减少。

FDA强调，这一批准为加速批准，允许更早地批准治疗严重疾病和填补未满足医疗需求的药物。批准是基于替代或中间临床终点（在这种情况下，脑内淀粉样斑块减少）。替代终点是一种标志物，如实验室测量、影像学图像、体征或其他被认为可预测临床获益但本身不是临床获益指标的测量指标。使用替代终点可大大缩短获得美国FDA批准前所需的时间。加速批准要求药企进行批准后研究，以验证预期的临床获益。这些研究被称为4期确证性试验。如果确证性试验未验证药物的预期临床获益，美国FDA将制定可能导致药物从市场上撤出的监管程序。

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

目前公认的是细胞外的淀粉样沉淀是导致这个疾病发生、发展的一个非常重要的因素。我们将淀粉样斑块进行再放大看，它是由一种蛋白质构成的，名为β-淀粉样蛋白，简称Aβ。

目前已知阿茨海默症的两大病理特征：β-淀粉样蛋白（Amyloid β，简称 Aβ）沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）[2,3]，但是至今仍未能阐明AD的病因和发病机制。

阿茨海默症的发病机制的复杂使得其新药研发几乎成为了医学领域的一个死角，多年来都没有新药获批，至今也没有能够彻底治愈的药物出现，从全球来看，新药研发仍然严峻。

然而，近年来靶向这两个靶点的阿尔兹海默症药物临床试验纷纷折戟，在整个新药研发领域，或许没有哪个能像阿尔兹海默症领域一样跌宕起伏、扣人心弦。

而这其中最跌宕起伏的非渤健和卫材研发的阿兹海默病候选药物 aducanumab 莫属了。

根据合作开发和许可协议，百健于 2007 年从 Neurimmune 获得了 ADUHELM™的许可。自 2017 年 10 月以来，百健 (Biogen) 和卫材 (Eisai) 就 ADUHELM™的全球开发和商业化进行了合作。

2007年11月，渤健从Neurimmune公司引进了用于治疗早期阿尔兹海默症的单抗候选药物aducanumab，该单抗药物能够有选择性地与阿尔兹海默症患者大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除大脑中的Aβ沉积蛋白。

2019 年，渤健和卫材曾终止该药物的两项临床三期试验，理由是数据预测结果认为该药物对患者认知功能损伤的改善不明显，很可能无法达到主要疗效终点。这一失败在当时被认为是 AD 药物研发领域的一次重挫。

但在2021年3月13日，礼来公司在国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Donanemab in Early Alzheimer’s Disease 的2期临床试验论文。

礼来公司开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的Donanemab单抗药物在2期临床试验中达到主要终点，患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除。

Donanemab是礼来公司开发的一种单克隆抗体，能够靶向结合N端第2位焦谷氨酸化修饰的β-淀粉样蛋白（Aβ），从而快速、完全清除淀粉样蛋白沉积。

这项257例阿尔兹海默症患者参与的2期临床试验，有131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余126例接受安慰剂治疗，治疗时间为72周。试验结果表明，患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除，Donanemab单抗达到了其主要终点，认知和日常功能方面，这些有症状的早期阿尔茨海默氏病患者的认知和日常功能的综合量度（iADRS）下降速度减缓了32%。

总体来说，在早期阿尔茨海默氏病患者中，Donanemab单抗治疗能够显著减缓患者认知和日常功能衰退，尽管次要终点结果好坏参半。

虽然，阿尔兹海默症领域频频失败，但现在科学家们正从这些失败中找到了新的希望。Aducanumab 最终未必能将靶点作用转化为临床获益，但「无动于衷」向来不是人类的习惯。

无论最终结果如何，我们仍然要对渤健表示敬意。

这是人类在抗击 AD 的斗争中取得的重要一步——如果最终成功，它将造福数千万 AD 患者；即使最后失败，这些实验数据也能为后来的科研人员扫清一些障碍。科学研究，总是要站在巨人的肩膀上。