Nature Commu| 肠道菌群通过代谢物L-Lysine激活AhR-IDO1-Kyn信号调节肠炎的免疫耐受
发布日期：2024-04-29 浏览次数：761
文献介绍
肠道微生物群中的某些菌株及其产生的代谢产物对于调节肠道免疫环境至关重要。这项研究深入探究了一种鲜为人知的小鼠益生菌——Dubosiella newyorkensis及其人类同源菌——Clostridium innocuum在肠炎模型中的作用，并揭示了它们通过产生短链脂肪酸和L-赖氨酸来调节免疫应答的机制。
研究发现，两种菌通过产生丙酸和L-赖氨酸等代谢产物，可以平衡肠道中调节性T细胞（Treg）与Th17细胞的比例，改善黏膜屏障的完整性，从而在小鼠结肠炎模型中发挥益生作用。特别地，研究发现L-赖氨酸能够通过激活芳香烃受体（AhR）-吲哚胺-2,3-二氧化酶1（IDO1）-犬尿酸（Kyn）代谢通路，增强树突状细胞（DCs）的免疫耐受能力，进而促进Treg介导的免疫抑制。
背景简介
真菌（子囊菌门、担子菌门）、病毒（诺如病毒等）
肠道上皮黏膜中存在的大量的微生物群以及肠上 皮内的粘液和细胞，所组成的物理屏障，为肠道微生 物群与宿主之间的共生关系提供了第一层保护。特别 是，由肠道细菌产生的短链脂肪酸（主要是丁酸） ， 可以促进调节性T细胞（Regulatory cells,Tregs）发育，进而不断强化粘膜屏障。
肠道还能分泌抗菌肽，对肠道入侵者予以“魔法 攻击”，这种化学屏障，也就是对肠道微生物群与宿主之间的共生关系的第二层保护。
最后，以免疫球蛋白IgA为代表的体液免疫提供 了第三层守护。研究显示，它在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中起到了重要作用。（Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat Rev Microbiol. 2019.）
结果
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Abx: 4种抗生素混合物 Amp: 氨苄 Van: 万古霉素 Neo: 新霉素 Metro: 甲硝唑 Abx-FMT(N)：接受新霉素治疗的小鼠中 取得粪便样本移植到Abx组 |
通过单一抗生素治疗操纵肠道微生物群，可抑制 DSS 诱导的结肠炎
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Dub: D. newyorkensis Akk: A. muciniphila Ef: E.faecalis |
DSS诱导前口服Dubosiella newyorkensis(109 CFU)可降低DSS诱导的结肠炎 DSS诱导中口服Dubosiella newyorkensis(109 CFU)可降低DSS诱导的结肠炎 |
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在经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub（Abx-Dub） 、 Akk（Abx-Akk）或Ef（Abx-EF）后，对DSS的耐受性 显著增强，特别是Abx-Dub组比其他组更有效。
预处理含有Dub培养上清液（Dub.sup）的Abx小鼠， 而不是热灭活的Dub ，减轻了DSS诱导的体重损失和 疾病表型，恢复了黏膜屏障功能，并抑制了结肠中炎 症细胞因子的表达。 |
Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Abx: 4种抗生素混合物 Abx-Akk: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Akk Abx-Dub: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub Abx- Ef : 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Ef Neo: 新霉素 Abx-HI Dub: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种灭活Dub Abx-Dub.sup:经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub 培养上清 |
Dub菌株衍生的代谢物，而不是细菌组分本身，可能在减轻DSS诱导的结肠炎中发挥功能性作用。
D u b 通 过 重 新 平 衡 肠 道 微 环 境 中 的 CD25+Foxp3+Treg 和 IL17+CD4+T细胞反应，防止 DSS 诱导的免疫病理学。
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Veh: 疾病对照 Dub: D. newyorkensis Prop: 丙酸盐 Gpr43−/− Veh Gpr43−/− Dub Gpr43−/− Prop |
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Dub小鼠的粪便样本中乙酸、丙酸（Prop） 和丁酸的浓度显著高于EF组和对照组。
口服丙酸盐 能 以GP R 4 3 依赖性方式调节 CD25+Foxp3+ Tregs，从而抑制 DSS 诱导的 结肠损伤。
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Kyn: 犬尿酸 Prop: 丙酸盐 FMT: 常规WT小鼠的粪便移植 Foxp3-DTR: 细胞剔除鼠 GF: 无菌小鼠 |
食物来源的Trp大部分通过肠黏膜和 免疫细胞中的IDO1或肝脏中的IDO2和Trp 2,3-双加氧酶（TDO）代谢。
Dub 通过增强 IDO1介导的结肠树突状细胞 Trp 代谢诱导CD25+Foxp3+Tregs。
Ly s通 过A hR 激 活 增 强 了 IDO1表达，从而在DSS诱导 的结肠炎中提供了保护。
Dub的人类同源物C. innocuum能产 生L - 赖氨酸 ， 并通过上调DC 中 IDO 1 的表达促进CD 2 5 + Fox p 3 +Tregs缓解DSS诱导的损伤。
技术路线
文献介绍
肠道微生物群中的某些菌株及其产生的代谢产物对于调节肠道免疫环境至关重要。这项研究深入探究了一种鲜为人知的小鼠益生菌——Dubosiella newyorkensis及其人类同源菌——Clostridium innocuum在肠炎模型中的作用，并揭示了它们通过产生短链脂肪酸和L-赖氨酸来调节免疫应答的机制。
研究发现，两种菌通过产生丙酸和L-赖氨酸等代谢产物，可以平衡肠道中调节性T细胞（Treg）与Th17细胞的比例，改善黏膜屏障的完整性，从而在小鼠结肠炎模型中发挥益生作用。特别地，研究发现L-赖氨酸能够通过激活芳香烃受体（AhR）-吲哚胺-2,3-二氧化酶1（IDO1）-犬尿酸（Kyn）代谢通路，增强树突状细胞（DCs）的免疫耐受能力，进而促进Treg介导的免疫抑制。
背景简介
真菌（子囊菌门、担子菌门）、病毒（诺如病毒等）
肠道上皮黏膜中存在的大量的微生物群以及肠上 皮内的粘液和细胞，所组成的物理屏障，为肠道微生 物群与宿主之间的共生关系提供了第一层保护。特别 是，由肠道细菌产生的短链脂肪酸（主要是丁酸） ， 可以促进调节性T细胞（Regulatory cells,Tregs）发育，进而不断强化粘膜屏障。
肠道还能分泌抗菌肽，对肠道入侵者予以“魔法 攻击”，这种化学屏障，也就是对肠道微生物群与宿主之间的共生关系的第二层保护。
最后，以免疫球蛋白IgA为代表的体液免疫提供 了第三层守护。研究显示，它在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中起到了重要作用。（Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat Rev Microbiol. 2019.）
结果
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Abx: 4种抗生素混合物 Amp: 氨苄 Van: 万古霉素 Neo: 新霉素 Metro: 甲硝唑 Abx-FMT(N)：接受新霉素治疗的小鼠中 取得粪便样本移植到Abx组 |
通过单一抗生素治疗操纵肠道微生物群，可抑制 DSS 诱导的结肠炎
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Dub: D. newyorkensis Akk: A. muciniphila Ef: E.faecalis |
DSS诱导前口服Dubosiella newyorkensis(109 CFU)可降低DSS诱导的结肠炎 DSS诱导中口服Dubosiella newyorkensis(109 CFU)可降低DSS诱导的结肠炎 |
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在经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub（Abx-Dub） 、 Akk（Abx-Akk）或Ef（Abx-EF）后，对DSS的耐受性 显著增强，特别是Abx-Dub组比其他组更有效。
预处理含有Dub培养上清液（Dub.sup）的Abx小鼠， 而不是热灭活的Dub ，减轻了DSS诱导的体重损失和 疾病表型，恢复了黏膜屏障功能，并抑制了结肠中炎 症细胞因子的表达。 |
Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Abx: 4种抗生素混合物 Abx-Akk: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Akk Abx-Dub: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub Abx- Ef : 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Ef Neo: 新霉素 Abx-HI Dub: 经过抗生素耗尽的小鼠中，接种灭活Dub Abx-Dub.sup:经过抗生素耗尽的小鼠中，接种Dub 培养上清 |
Dub菌株衍生的代谢物，而不是细菌组分本身，可能在减轻DSS诱导的结肠炎中发挥功能性作用。
D u b 通 过 重 新 平 衡 肠 道 微 环 境 中 的 CD25+Foxp3+Treg 和 IL17+CD4+T细胞反应，防止 DSS 诱导的免疫病理学。
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Veh: 疾病对照 Dub: D. newyorkensis Prop: 丙酸盐 Gpr43−/− Veh Gpr43−/− Dub Gpr43−/− Prop |
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Dub小鼠的粪便样本中乙酸、丙酸（Prop） 和丁酸的浓度显著高于EF组和对照组。
口服丙酸盐 能 以GP R 4 3 依赖性方式调节 CD25+Foxp3+ Tregs，从而抑制 DSS 诱导的 结肠损伤。
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Mock:空白对照 Veh: 疾病对照 Kyn: 犬尿酸 Prop: 丙酸盐 FMT: 常规WT小鼠的粪便移植 Foxp3-DTR: 细胞剔除鼠 GF: 无菌小鼠 |
食物来源的Trp大部分通过肠黏膜和 免疫细胞中的IDO1或肝脏中的IDO2和Trp 2,3-双加氧酶（TDO）代谢。
Dub 通过增强 IDO1介导的结肠树突状细胞 Trp 代谢诱导CD25+Foxp3+Tregs。
Ly s通 过A hR 激 活 增 强 了 IDO1表达，从而在DSS诱导 的结肠炎中提供了保护。
Dub的人类同源物C. innocuum能产 生L - 赖氨酸 ， 并通过上调DC 中 IDO 1 的表达促进CD 2 5 + Fox p 3 +Tregs缓解DSS诱导的损伤。
技术路线
